非破壞性密封性檢測儀

非破壞性密封性檢測儀(yi)

包裝係統是指容納和保護藥品的所有包裝組件的總和，包括直接接觸藥品的包裝組件和次級包裝組件。本技術指南主要適用於(yu) 化學藥品注射劑包裝係統。注射劑的包裝係統應能保持產(chan) 品內(nei) 容物完整，同時防止微生物侵入。

包裝係統密封性( package integrity ) ，又稱容器密封完整性( container - closure integrity)，是指包裝係統防止內(nei) 容物損失、微生物侵入以及氣體(ti) （氧氣、空氣、水蒸氣等）或其他物質進入，保證藥品持續符合安全與(yu) 質量要求的能力。包裝係統密封性檢查( package integritytest)，或稱為(wei) 容器密封完整性檢查( container - closure integrity test,CCIT)，是指檢測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測（包括理化或微生物檢測方法），一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。

本技術指南主要參考國內(nei) 外相關(guan) 技術指導原則和標準起草製訂，重點對注射劑包裝係統密封性檢查方法的選擇和驗證進行闡述，旨在促進現階段化學藥品注射劑的研究和評價(jia) 工作的開展。

二、總體(ti) 考慮

注射劑包裝係統的泄漏類型主要包括:

1）微生物的侵入;

2）藥品逸出或外部液體(ti) /固體(ti) 的侵入;

3)頂空氣體(ti) 含量改變，例如，頂空惰性氣體(ti) 損失、真空破壞和/或外部氣體(ti) 進入。

注射劑包裝係統密封性質量要求可分為(wei) :

1)需維持無菌和產(chan) 品組分含量，無需維持頂空氣體(ti) ;

2)需維持無菌、產(chan) 品組分含量和頂空氣體(ti) ;

3）要求維持無菌的多劑量包裝，即包裝被打開後，防止藥品使用過程中微生物侵入和藥品的泄漏。

應根據產(chan) 品特點開展注射劑包裝係統密封性的相關(guan) 研究。

注射劑包裝係統密封性符合要求,通常是指包裝係統已經通過或能夠通過微生物挑戰測試。廣泛意義(yi) 指不存在任何影響藥品質量的泄漏。基於(yu) 科學研究和風險評估，應考慮包裝組成和裝配、產(chan) 品內(nei) 容物以及產(chan) 品在其生命周期中可能暴露的環境等確定最大允許泄漏限度。如果一個(ge) 包裝係統的泄漏不超過其最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL，附件），則認為(wei) 該包裝係統密封性良好。

包裝係統密封性研究開始於(yu) 產(chan) 品的開發階段，並持續貫穿整個(ge) 產(chan) 品生命周期。(1）在產(chan) 品開發初期應進行包裝密封係統設計選擇和質量控製，包括包裝組件係統來源、物理指標、部件尺寸、匹配性等;（2）產(chan) 品工藝的開發，注意對與(yu) 密封性相關(guan) 的關(guan) 鍵工藝步驟和關(guan) 鍵工藝參數進行研究和控製;(3）密封性檢查方法的開發和驗證，關(guan) 注方法選擇及靈敏度，方法需進行合理驗證;(4)穩定性初期和末期外其他時間點可采用包裝係統密封性測試作為(wei) 無菌檢查的替代;(5）商業(ye) 化生產(chan) 中建立包裝係統密封性的檢查和控製措施，注意收集和積累泄漏和密封性測試數據，有益於(yu) 發現和規避損害包裝密封性的操作偏離;(6)藥品上市後變更可能影響包裝密封性時,應考慮對其包裝係統密封性進行再評估和再驗證。

三、包裝係統密封性研究驗證及生命周期的管理

1、包裝密封係統的設計選擇

產(chan) 品包裝的設計選擇應基於(yu) 注射劑的質量需求(如產(chan) 品的無菌性和頂空氣體(ti)

的維持），考慮產(chan) 品內(nei) 容物、生產(chan) 工藝、穩定性需求、儲(chu) 存和分發環境、產(chan) 品最終使用方式等。確定包裝形式，選擇包裝組件，並建立嚴(yan) 格的物理指標，部件尺寸及偏差、匹配性要求等的控製標準。

2、產(chan) 品工藝開發及驗證

產(chan) 品工藝開發階段需關(guan) 注影響包裝密封性的關(guan) 鍵因素，如關(guan) 鍵步驟、工藝條件、生產(chan) 線及該包裝係統的曆史經驗。

注射劑包裝係統的密封性應當經過驗證，為(wei) 提供在嚴(yan) 格條件下密封完整性的證據，驗證樣品通常模擬工藝最差條件進行生產(chan) 。檢測樣品應包括模擬最差工藝條件下生產(chan) 的樣品，還要考慮產(chan) 品的儲(chu) 運、使用等對包裝係統密封性的影響。包裝開發和後續驗證的目的是保證采用可靠的工藝，在規定的運行參數下，持續生產(chan) 出質量可靠、包裝符合要求的產(chan) 品。

3、包裝密封性檢查方法的選擇

包裝密封性檢查應考慮包裝的類型、預期控製要求，根據藥品自身特點、生產(chan) 工藝和藥品生命周期的不同階段，結合檢查方法的靈敏度和適用性等，基於(yu) 風險評估，選擇適宜的密封性檢查方法。

密封性檢查方法分為(wei) 確定性方法和概率性方法兩(liang) 大類。下表列舉(ju) 了常用的密封性檢查方法供參考:

非破壞性密封性檢測儀(yi)

密封性檢查方法需進行適當的方法學驗證。重點關(guan) 注方法靈敏度的考察，靈敏度是指方法能夠可靠檢測的最小泄漏率或泄漏尺寸，目的在於(yu) 找出微生物侵入或其它泄漏風險與(yu) 泄漏孔隙類型/尺寸之間的關(guan) 係，進而明確檢測方法的檢出能力。通過挑戰性重複測試存在和不存在泄漏缺陷的包裝確認方法靈敏度。

方法驗證需設立陰性及陽性對照樣品。陰性對照係指不存在已知泄漏孔隙的包裝容器，而陽性對照係指采用激光打孔、微管/毛細管刺入等方法製造已知泄漏孔隙的包裝容器。概率性檢測方法（如微生物挑戰法、色水法等）驗證時，采用多個(ge) 不同孔隙尺寸的陽性對照樣品,對明確檢出概率與(yu) 泄漏孔隙尺寸間的關(guan) 係尤為(wei) 重要。陰性和陽性對照品可采用正常工藝處理的組件，按待測產(chan) 品的典型方式進行組裝。

用於(yu) 驗證的包裝樣品批次和數量主要基於(yu) 包裝產(chan) 品的複雜性、產(chan) 品的質量需求和生產(chan) 商之前的經驗積累，根據風險評估結果製定。

測試標準

該儀(yi) 器符合多項國家和國際標準：YY/T 0681.18-2020:《無菌醫療器械包裝試驗方法 第18部分：用真空衰減法無損檢驗包裝泄漏》、ASTM F2338-13 包裝泄漏的標準檢測方法-真空衰減法、USP1207美國藥典標準

測試應用

產品配置

標準配置：主機、微型打印機、測試腔1套（按需求定製）、微型打印機

選購件：微型流量校準器、陽性試樣、不同規格測試腔