容器密閉完整性一直以來都是製藥行業(ye) 工作者關(guan) 心的話題，傳(chuan) 統的微生物挑戰法、色水法由於(yu) 是破壞性的測試方法，原料損耗大，而且無法定量漏孔級別。微生物挑戰法在當泄漏通道為(wei) 曲折路徑時，漏檢率較高，此外，微生物挑戰法的測試時間較長，測試過程繁瑣。同樣，色水法受多種因素的影響，有時會(hui) 出現假陽性的測試結果。
近年來，國外開發了真空衰減法等無損定量的測試方法，並且出台了相應的測試標準和法規。美國藥典USP 1207提出多種確定性的檢測方法:真空衰減法、高壓放電法和激光法等，將傳(chuan) 統的微生物挑戰法、色水法等歸類為(wei) 概率性的檢測方法。尤其是國外，對藥品質量控製設定的技術門檻越來越高，部分FDA及歐盟審計官甚至明確推薦采用無損測試技術替代傳(chuan) 統的破壞性測試技術。
本文擬針對美國藥典USP 1207常見的3大確定性的檢測方法:真空衰減法、高壓放電法和激光法做詳細闡述，並且根據一些典型的應用推薦了最佳的測試方法。
真空衰減法
美國材料試驗學會(hui) (ASTM)於(yu) 2009年推出了真空衰減法作為(wei) 包裝無損檢漏的測試標準ASTM F2338-09，該測試標準後來又得到了美國FDA的批準和認可。國內(nei) 暫時還沒有相關(guan) 的測試標準出台。
MLT-V100型微泄漏無損密封測試儀(yi) 依據《ASTM F2338-2013包裝泄漏的標準檢測方法-真空衰減法》標準研發。專(zhuan) 業(ye) 適用於(yu) 各種空的/預充式注射器、水針及粉針瓶（玻璃/塑料)、灌裝壓蓋瓶、其他硬質包裝容器、電器元件等試樣的無損正、負壓的微泄漏測試。本產(chan) 品采用先進的設計和嚴(yan) 謹、科學的計算方法保證了其快速測試和高準確度及高穩定性。亦可滿足用戶的非標準（軟件或測試夾具)定製。
真空衰減法分為(wei) 隻有絕壓傳(chuan) 感器的單傳(chuan) 感器和具有絕壓和差壓傳(chuan) 感器的雙傳(chuan) 感器技術，單傳(chuan) 感器的技術通常精度為(wei) 15-25um，雙傳(chuan) 感器技術的精度一般為(wei) 1.5-10um。絕壓傳(chuan) 感器和差壓傳(chuan) 感器可以看做是兩(liang) 把具有不同分辨率的標尺，絕壓傳(chuan) 感器的分辨率低，差壓傳(chuan) 感器的分辨率高，因而，單傳(chuan) 感器的精度要比雙傳(chuan) 感器的精度差。
真空衰減法的適用範圍很廣。既適用於(yu) 常壓、微負壓和高真空的各類容器檢漏，也適用於(yu) 粉體(ti) 、液體(ti) 填充容器的檢漏。既可以測軟包裝容器，也可以測硬質容器。通過采用雙循環的測試技術，真空衰減法可以避免小頂空容器出現大漏時的漏檢。
對於(yu) 軟包裝的測試，可以采用專(zhuan) 門的軟膜腔體(ti) ,軟膜腔體(ti) 在抽真空時會(hui) 緊密貼合在一起，如果放入包裝，就會(hui) 將包裝緊緊裹住，因而可以獲得較好的測試靈敏度和較低的本底噪聲。為(wei) 了提高測試效率，通常采用更大尺寸的軟膜腔體(ti) ，這樣一次可以放多 個(ge) 樣品。當然軟膜腔體(ti) 不能做成太大，否則本底噪聲會(hui) 相對高。如果對測試精度要求不高，比如隻需要測到30um
漏孔，那麽(me) 甚至可以將軟袋堆疊在一起測試，這樣可以大大提高工作效率。對於(yu) 硬包裝的測試，通常需要定製測試腔體(ti) ，而且一般來說，一個(ge) 特定的測試腔體(ti) 隻允許一次放置一個(ge) 樣品。如果硬包裝的外徑相同高度不同，可以考慮采用同一個(ge) 測試腔體(ti) ，隻是可能會(hui) 損失一些精度。如果硬包裝的外徑較小，如1mL預灌裝注射器，可以考慮在- -個(ge) 測試腔體(ti) 內(nei) 放置多個(ge) 注射器，但是相比-一個(ge) 腔體(ti) 內(nei) 放置1個(ge) 預注射器，其精度會(hui) 降低。
2.2檢測精度和檢測方式
由於(yu) 軟膜腔體(ti) 的本底噪聲比硬腔體(ti) 的大，所以軟膜腔體(ti) 的精度要比硬腔體(ti) 的差。軟包裝的最高測試精度一般是10um，硬包裝的最高測試精度是1.5um。真空衰減法的單次測試時間一般需要幾十秒到- -分鍾。因此，如果產(chan) 線的生產(chan) 速度高達100個(ge) 產(chan) 品/min，那麽(me) 采用真空衰減法進行100%全檢會(hui) 有難度。所以，如果采用真空衰減法，- -般 是采用離線抽檢方式
或在線抽檢方式，在線抽檢固然無法實現100%全檢，但它可以替代部分人工，而且實現自動化。在線抽檢方式- -般會(hui) 生產(chan) 線旁邊增加一個(ge) 傳(chuan) 送帶，即該傳(chuan) 送帶和生產(chan) 主傳(chuan) 送帶是並聯的，待測產(chan) 品直接從(cong) 主生產(chan) 線上提取，進入測試區域，測試完畢後，將合格品返回到主生產(chan) 線，不合格品被剔除。采用在線抽檢方式通常精度會(hui) 比離線抽檢略低。比如，如果離線抽檢的精度為(wei) 10um，那麽(me) 在線抽檢的精度可能是15um。產(chan) 品一旦泄漏， 那麽(me) 空氣中的水分、氧氣、微生物會(hui) 侵入包裝容器內(nei) 。有研究表明，水分和氧氣侵入的臨(lin) 界漏孔尺寸大約是10-15um，微生物侵入的漏孔尺寸是10um以下。製藥行業(ye) 的- -些無菌製劑往往對無菌要求高，這就意味著所選用的測試方法精度必須至少達到10um，才能降低微生物侵入的風險。製藥行業(ye) 傳(chuan) 統的色水法在理想條件下，檢漏精度可以達到5um，如果要采用新的無損幹法測試技術替代傳(chuan) 統的色水法，那麽(me) 通常會(hui) 要求新的方法的精度高於(yu) 或等於(yu) 傳(chuan) 統的方法。真空衰減法應用於(yu) 藥廠的預注射器、西林瓶和安瓿瓶等硬質容器的精度高達1.5um。因此，*可以滿足藥廠無損幹法測試的要求。.
3高壓放電法
高壓放電法是在待測容器表麵外加高壓電,根據泄漏容器和合格容器產(chan) 生的電壓差異判斷是否泄漏及泄漏程度。高壓放電法一-般適用於(yu) 容器本身絕緣但容器內(nei) 填充物導電的容器，其檢漏精度高達1um。 典型的應用是水針西林瓶、液體(ti) 安瓿瓶、液體(ti) 填充預注射器和卡式瓶的完整性測試。
4激光法.
激光法是通過監測容器頂空壓力、水汽和頂空氧變化來判定容器的完整性，其測定原理是，發射的激光穿透容器頂空，容器頂空的水汽和氧對激光有吸收，激光吸收量和對應的物質含量成正比。通常頂空水汽的測定波長是1400nm,頂空氧的測定波長是760nm。頂空水汽的吸收峰寬度和頂空壓力成正比, 因而可以通過頂空水汽的吸收峰寬度來獲得頂空壓力。因此，如果頂空水汽含量過低，可能會(hui) 影響頂空壓力的測定。事實上，對於(yu) 絕大多數負壓凍幹粉西林瓶，其內(nei) 部都有--定含量的頂空水汽，因而，頂空壓力可以測定得到。
5製藥行業(ye) 不同應用的方法選擇
5.1負壓凍幹粉針西林瓶完整性測試
凍幹粉針西林瓶通常采用高真空(絕壓約0mbar) 工藝密閉或充氮微負壓(絕壓約800-900mbar)工藝密閉。在高真空下，如果存在漏孔，空氣將會(hui) 迅速進入西林瓶內(nei) 。此時，可以采用真空衰減法測試，因為(wei) 在抽真空過程中，容器內(nei) 外仍然會(hui) 形成壓差，氣體(ti) 將會(hui) 通過漏孔從(cong) 容器進入到測試腔體(ti) 。也可以采用激光法進行測試，一方麵西林瓶是透光的，另外，高真空下，空氣中的水汽、氧氣會(hui) 迅速進入西林瓶頂空，進而改變了西林瓶頂空條件，包括頂空壓力和頂空氧含量。采用激光法通過無損監測項空壓力或項空氧變化，可以判定西林瓶是否泄漏。西林瓶從(cong) 生產(chan) 好到開始檢測的放置時間會(hui) 影響檢測精度，放置時間短，檢測精度相對差;放置時間長，檢測精度高。可以根據建立的泄漏數學模型按照精度要求選擇所需的放置時間。理論上來說，隻要放置時間足夠長，激光法可達到*的檢漏精度(如<1um的漏孔)。對於(yu) 微負壓(絕壓>500mbar)的西林瓶，更適合采用監測頂空氧的模式進行完整性測試。如果采用監測頂空壓力模式進行完整性測試，可能會(hui) 不夠靈敏。如果西林瓶在加膠塞後軋蓋前存在臨(lin) 時泄漏，激光法也可以判定出。也就是說，激光法不僅(jin) 可以檢出的泄漏，還可以檢出臨(lin) 時的泄漏。
5.2常壓水針西林瓶完整性測試
常壓水針西林瓶通常采用充氮工藝，是為(wei) 了保護氧敏感產(chan) 品不被氧化破壞。水針西林瓶有的液體(ti) 裝量少，頂空大;有的液體(ti) 裝量大，頂空小;有的西林瓶裝量接近滿瓶，頂空幾乎沒有。- -般來說，如果是大頂空，或小頂空且外徑較大，可以采用激光法進行完整性測試。此時，激光法通過監測頂空氧含量的變化來判斷是否泄漏。如果是頂空極小(接近零頂空),那麽(me) 激光法將不適用，需要采用真空衰減法來測試。真空衰減法測試液漏的原理是在抽真空時抽到極限真空(接近0mbar),在如此高的真空下，液態水將會(hui) 被汽化為(wei) 氣態水，氣態水通過漏孔進入到測試腔體(ti) ,進而被主機壓力傳(chuan) 感器監測到。需要注意的是，液體(ti) 本身的粘度不能過大，否則將無法汽化。另外，液體(ti) 裏如果有未溶解*的小顆粒，也可能會(hui) 堵塞漏孔，導致假陰性的結果。水針西林瓶也可以采用高壓放電法測試，但高壓放電法的設備成本較高。
5.3卡式瓶完整性測試
卡式瓶裏通常裝有類似蛋白質的乳狀液或懸濁液，這種溶液裏麵含有小的顆粒，可能會(hui) 堵塞漏孔。所以如果采用真空衰減法會(hui) 出現假陰性的結果。激光法也不適用，因為(wei) 裏麵幾乎沒有頂空。此時可以考慮采用高壓放電法。高壓放電法要求容器本身必須是絕緣的，內(nei) 部填充的液體(ti) 是導電的。卡式瓶符合高壓放電法的要求。
5.4液體(ti) 安瓿瓶完整性測試
液體(ti) 安瓿瓶根據頂空的大小可以選用不同的方法，如果是極小的頂空，那麽(me) 可以用真空衰減法或高壓放電法;如果頂空大，可以采用激光法、真空衰減法、高壓放電法中的任意一種方法。
5.5預灌裝注射器完整性測試
預灌裝注射器和液體(ti) 安瓿瓶類似，需要根據頂空的大小選用不同的方法，如果是極小的頂空，那麽(me) 可以用真空衰減法或高壓放電法;如果頂空大，可以采用激光法、真空衰減法、高壓放電法中的任意一種方法。
5.6 泡罩完整性測試
泡罩由於(yu) 具有多個(ge) 孔，且裏麵裝的一-般是片劑，激光法和高壓放電法通常不適用。真空.衰減法可以用於(yu) 測泡罩，因為(wei) 測試腔體(ti) 可以根據泡罩的形狀和大小進行定做，而且在腔體(ti) 的. 上方可以安裝壓力傳(chuan) 感器，對漏點進行定位。通常真空衰減法測定泡罩可以獲得大約15um的測試精度。
5.7滴眼液瓶完整性測試
單個(ge) 滴眼液瓶的完整性測試可以采用真空衰減法結合定製的硬腔體(ti) ,也可以采用高壓放電法。由於(yu) 滴眼液瓶的頂空有時比較小，如<1mL, 激光法不太適用。
